Pharmaceutical manufacturers continue to have concerns over the effect that x-ray inspection could have on their medicines. Are they right to be concerned? Mike Pipe, Head of Global Sales of Mettler-Toledo Safeline X-ray emphasises that research shows x-ray inspection does not compromise pharma products.
X-ray technology is an effective way of inspecting pharmaceutical products for a range of factors, among them being certain kinds of contaminant, fill levels, damaged or missing components, and damaged packaging.
Without doubt, the pharma sector is waking up to how useful x-ray inspection can be, and how it can improve matters of cost, efficiency and waste. The European Medicines Agency (EMA) has issued rules regulating the exposure of drugs to x-ray, in its document “The use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products” (3AQ4a). This guidance advises that irradiation may be used for microbial decontamination, sterilisation or other treatments in the manufacture of medicinal products, and that manufacturers doing so should refer to the Guide to Good Manufacturing Practice (Volume IV of “The Rules Governing Medicinal Products in the European Union”) and in particular to Annex 12, on ionising radiation used in the manufacture of medicinal products.
The Annex explains the responsibilities and processes required for using ionising radiation with medicinal products, including different types of irradiation, validation and documentation process, and dosimetry to measure absorbed doses.
However, there is often still a sticking point – a nagging doubt that some manufacturers have about installing x-ray inspection on their pharma production and packing lines.
It is the worry that inspecting products using x-rays will cause the product’s therapeutic efficacy to be compromised. This means that radiation from x-ray inspection will fundamentally alter chemical compounds and break the covalent bonds of the molecules that constitute the drug.
At Mettler-Toledo, people are asked about this issue often, and of course it is not something to make light of. Any responsible manufacturer would want to ensure that its product reaches the end user in optimum condition. The company’s answer to this kind of query, however, is threefold.
- Firstly, that the radiation levels used in this type of inspection are incredibly low and are directed upon each product for a fraction of a second.
- Secondly, that the research so far carried out in this area (see below) supports the hypothesis that there is no evidence of damage to pharmaceutical products after x-ray product inspection[1].
- Finally, we can reassure them that, as a responsible manufacturer, we would be happy to work with them on testing and analysing what effect, if any, our inspection technology would have upon their specific pharmaceutical product.
The Nature of X-ray
One aspect of this subject that needs to be understood at the outset by pharmaceutical manufacturers is the nature and intensity of the radiation produced by x-ray systems for product inspection. There are many natural sources of radiation that surround us – whether they be cosmic rays from space, or naturally-occurring radioactive materials on Earth, including uranium or radon gas. Wherever you may be on the planet, you are being subjected to some level of this “background” radiation.
Alongside these natural sources of radiation are man-made sources, which include medical equipment, security scanning and inspection systems such as those used in x-ray inspection. Those created within inspection equipment are only transmitted when the equipment is switched on. They can be turned on and off at will, unlike background radiation. Provided that safety guidelines are followed, there is no risk to the operators of such x-ray inspection systems.
In respect of the effect of these x-rays on pharmaceutical products, it should be noted that the radiation dosage to which products might be exposed is both very small in comparison to other man-made sources such as those noted above, and that the length of time of exposure to this energy is very short – typically, pharma products such as tablets are exposed to x-ray inspection energy of around 0.11 milligray (mGy) for less than 0.2 seconds. A frequent airline flyer will be exposed to around 200 μSv (microsieverts) per year, which is around double the dosage size (note: 0.1 mGy equals 100 μSv).
The US Food and Drug Administration (FDA) has estimated that the dose level received by an object going through an x-ray inspection system is lower than the background radiation dose level that the same object will be exposed to over a single day. The FDA also emphasises that whether consuming medicines or other products that have been inspected by x-ray, no real danger has ever been established, stating on its website that “there are no known adverse effects from eating food, drinking beverages, using medicine or applying cosmetics that have been irradiated by a cabinet x-ray system used for security screening”[2].
Formal Research
There has been some scientific research into the effect of x-ray inspection on pharmaceutical products. The main study was conducted and published in 2015 by scientists at the Department of Drug Delivery and Nano Pharmaceuticals, in the Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City University, Japan.
In this study, three pharmaceutical drug tablets were exposed to x-ray doses from 0.34 milligray , which is three times the typical dose delivered by x-ray inspection, up to 300 Gray (Gy), which is about one million times the typical dose. The drugs tested were acetaminophen, loxoprofen and mefenamic acid tablets. Following exposure, the samples were evaluated in formulation tests for dissolution, disintegration and hardness and were found to exhibit almost the same profile as samples that had been exposed to 0 Gy of radiation, revealing, according to the researchers, that exposure to x-rays did not affect the pharmaceutical quality of the tablets.
The samples were also subjected to accelerated temperature and humidity tests in combination with x-ray exposure, and this also did not affect the pharmaceutical quality. The conclusion made was that even exposure to x-rays at much higher levels than product inspection systems use had no significant effect on the efficiency or other properties of these drug tablets[3].
An earlier study (in 2012 – by Robert Bosch Packaging Technology and the PHAST Society for Pharmaceutical Quality Standards[4]) looked at the effect of two hours of x-ray exposure on the pharmaceutical substances tramadol HCI and nifedipine. No degradation was observed in either substance, even after this much longer x-ray inspection exposure time.
Test and Analyse
While these results strongly suggest that the low radiation dosages and split-second exposure times of x-ray inspection systems have no significant effect on pharmaceutical products, it would be unscientific to say that these results apply across the board. The simple fact is that not all formulations have been studied.
However, there is a growing weight of evidence from the day-to-day operation of x-ray inspection in the pharmaceutical field, where inspected drugs continue to operate as they should, without detriment to patient safety. Even so, if pharma manufacturers still have concerns in this regard, their x-ray supplier should move to address them quickly.
At Mettler-Toledo, we are very happy to work with pharma companies, combining our Safeline x-ray inspection systems with the manufacturer’s own laboratory capabilities to undertake thorough testing and analysis. We are confident that the results achieved would put their mind at rest.
To conclude, the advantages of x-ray inspection are considerable, giving pharma manufacturers the opportunity to perform presence and integrity checks, physical contamination checks, and fill level checks that would otherwise be difficult and time-consuming to carry out. These quality assurance checks are completed within energy dosage levels that available research and experience suggests is safe and has no negative effect on the quality of the product. For more information click here or visit www.mt.com/xray-pharmaeguide-pr
[1] https://www.fda.gov/radiation-emitting-products/security-systems/frequently-asked-questions-cabinet-x-ray-systems
[2] https://www.fda.gov/radiation-emitting-products/security-systems/frequently-asked-questions-cabinet-x-ray-systems
[3] Kazuaki Uehara, Tatsuaki Tagami, Itaru Miyazaki, Norikazu Murata, Yoshifumi Takahashi, Hiroshi Ohkubo & Tetsuya Ozeki (2015) Effect of X-ray exposure on the pharmaceutical quality of drug tablets using X-ray inspection equipment, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41:6, 953-958, DOI: 10.3109/03639045.2014.917093
[4] Martin Vogt, Elke Sternberger-Rutzel, Manuel Birke & Christoph Jacobs (2012) Influence of X-ray radiation as PAT method on the model substances tramadol HCl and nifedipine compared to the influence of UV-Vis radiation, TechnoPharm 2, Nr. 3, 1–12
Quali sono gli effetti dell’ispezione a raggi X sui prodotti farmaceutici?
I produttori farmaceutici continuano a nutrire dubbi sui potenziali effetti dell’ispezione a raggi X sui medicinali. Tali preoccupazioni sono fondate? Mike Pipe, Head of Global Sales di Mettler-Toledo Safeline X-Ray, sottolinea come le ricerche dimostrino che l’ispezione a raggi X non compromette i prodotti farmaceutici.
La tecnologia a raggi X è un metodo efficace per ispezionare i prodotti farmaceutici e verificare una serie di fattori, tra cui alcuni tipi di contaminanti, livelli di riempimento, componenti difettosi o mancanti e confezioni danneggiate.
Il settore farmaceutico è ormai consapevole dell’efficacia dell’ispezione a raggi X e della sua capacità di ottimizzare i costi, l’efficienza e gli sprechi. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha emanato delle norme che disciplinano l’esposizione dei farmaci ai raggi X nel documento 3AQ4A “Use of ionizing radiation in the manufacture of medicinal products” (uso di radiazioni ionizzanti nella produzione di medicinali). In base a tali linee guida, l’irradiazione può essere utilizzata per la decontaminazione microbica, la sterilizzazione o altri trattamenti previsti nella produzione di medicinali; i produttori sono tenuti a consultare la Guida europea alle buone pratiche di fabbricazione (volume IV della raccolta “La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea”) e in particolare l’allegato 12 relativo alle radiazioni ionizzanti utilizzate nella produzione di medicinali.
L’allegato illustra le responsabilità e i processi richiesti per l’uso delle radiazioni ionizzanti con i medicinali, tra cui le tipologie di irradiazione, il processo di validazione e documentazione e la dosimetria per la determinazione delle dosi assorbite.
Tuttavia, l’installazione dell’ispezione a raggi X sulle linee di produzione e confezionamento di prodotti farmaceutici rimane un capitolo delicato ai produttori.
Il dubbio che li assilla è che l’ispezione a raggi X possa compromettere l’efficacia terapeutica dei farmaci, ovvero alterare radicalmente i composti chimici e rompere i legami covalenti delle molecole.
Mettler-Toledo è spesso interpellata su questo tema, che ovviamente non è da prendere alla leggera. Qualsiasi produttore responsabile vorrebbe essere certo che il proprio prodotto raggiunga l’utente finale in condizioni ottimali. Di solito risponde a tali preoccupazioni con tre considerazioni.
- Innanzitutto, i livelli di radiazione utilizzati in questo tipo di ispezione sono incredibilmente ridotti e colpiscono ciascun prodotto per una frazione di secondo.
- In secondo luogo, le ricerche condotte finora in quest’ambito (si veda di seguito) supportano l’ipotesi che non vi siano prove di danni ai prodotti farmaceutici come conseguenza dell’ispezione a raggi X[1].
- Infine, nell’ottica della massima responsabilità aziendale, è lieta di collaborare con i produttori farmaceutici per testare e analizzare gli eventuali effetti della nostra tecnologia di ispezione su farmaci specifici.
La natura dei raggi X
Un aspetto su cui fare subito chiarezza a beneficio delle case farmaceutiche è la natura e l’intensità delle radiazioni prodotte dai sistemi a raggi X per l’ispezione prodotti. Le fonti naturali di radiazioni sono numerose, dai raggi cosmici provenienti dallo spazio ai materiali radioattivi presenti sulla Terra, tra cui l’uranio o il gas radon. Ovunque ci troviamo sul pianeta, siamo esposti a un certo livello di tale radiazione “di fondo”.
A queste fonti naturali di radiazioni si aggiungono quelle artificiali, tra cui i dispositivi medici e i sistemi di scansione di sicurezza e di ispezione, ad esempio quelli utilizzati per le ispezioni a raggi X. Le radiazioni generate dai sistemi di ispezione vengono trasmesse solo quando tali sistemi sono in funzione e, a differenza della radiazione di fondo, possono essere attivate e disattivate a piacimento. A condizione che vengano rispettate le linee guida di sicurezza, non vi è alcun rischio per gli operatori dei sistemi di ispezione a raggi X.
Per quanto riguarda l’effetto dei raggi X sui prodotti farmaceutici, occorre sottolineare che la dose di radiazioni a cui i prodotti sono esposti è molto ridotta rispetto ad altre fonti artificiali come quelle sopra indicate; inoltre, il tempo di esposizione è decisamente breve: in genere, prodotti farmaceutici come le compresse vengono esposti a una dose di raggi X di circa 0,11 milligray (mGy) per meno di 0,2 secondi. Un frequent flyer di una compagnia aerea assorbe una dose quasi doppia pari a circa 200 μSv (microsievert) all’anno (0,1 mGy equivalgono a 100 μSv).
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha stimato che il livello di dose a cui è esposto un prodotto che transita attraverso un sistema di ispezione a raggi X è inferiore al livello di dose di radiazione di fondo che lo stesso prodotto riceve in un solo giorno. La FDA sottolinea inoltre che non è mai stato rilevato alcun rischio legato all’assunzione di farmaci o altri prodotti ispezionati con i raggi X, affermando sul suo sito web che “non sono noti effetti avversi derivanti dal consumo di cibi, bevande e farmaci o dall’applicazione di cosmetici irradiati da un sistema a raggi X ad armadio utilizzato per lo screening di sicurezza”[2].
Ricerca formale
Sono state condotte alcune ricerche scientifiche sugli effetti dell’ispezione a raggi X sui prodotti farmaceutici. Lo studio principale è stato realizzato e pubblicato nel 2015 dagli scienziati del Department of Drug Delivery and Nano Pharmaceutics, della Graduate School of Pharmaceutical Sciences presso la Nagoya City University (Giappone).
Nel corso dello studio, tre compresse di farmaco sono state esposte a dosi di raggi X a partire da 0,34 milligray, ovvero tre volte la dose tipicamente erogata dall’ispezione a raggi X, fino a 300 Gray (Gy), pari a circa un milione di volte la dose ordinaria. I farmaci sottoposti al test sono paracetamolo, loxoprofene e acido mefenamico in compresse. Dopo l’esposizione, i campioni sono stati valutati mediante test di formulazione per verificarne la dissoluzione, la disintegrazione e la durezza, mostrando quasi il medesimo profilo dei campioni esposti a 0 Gy di radiazioni e rivelando, secondo i ricercatori, che l’esposizione ai raggi X non ha influito sulla qualità farmaceutica delle compresse.
I campioni sono stati inoltre sottoposti a test di temperatura e umidità accelerati in combinazione con l’esposizione ai raggi X, senza alcun effetto sulla qualità farmaceutica. In conclusione, anche l’esposizione ai raggi X a livelli molto più elevati rispetto a quelli utilizzati dai sistemi di ispezione prodotti non ha avuto effetti significativi sull’efficacia o su altre proprietà delle compresse di farmaci[3].
Uno studio precedente (del 2012, condotto da Robert Bosch Packaging Technology e dalla PHAST Society for Pharmaceutical Quality Standards[4]) ha esaminato gli effetti di due ore di esposizione ai raggi X sulle sostanze farmaceutiche tramadolo HCI e nifedipina. Non è stata osservata alcuna degradazione in nessuna delle due sostanze, anche dopo tale periodo di esposizione prolungata ai raggi X.
Test e analisi
Sebbene questi risultati suggeriscano chiaramente che le dosi ridotte di radiazioni e i tempi di esposizione nell’ordine della frazione di secondo dei sistemi di ispezione a raggi X non abbiano alcun effetto significativo sui prodotti farmaceutici, affermarne la validità in qualsiasi caso sarebbe privo di fondamento scientifico, per il semplice fatto che non tutte le formulazioni sono state studiate.
Tuttavia, le evidenze derivanti dall’uso di routine dell’ispezione a raggi X nel settore farmaceutico sono sempre più numerose e dimostrano che i farmaci ispezionati continuano a funzionare correttamente, senza pregiudicare la sicurezza dei pazienti. Ciononostante, qualora i produttori farmaceutici nutrissero ancora preoccupazioni a questo proposito, il fornitore di sistemi a raggi X dovrebbe intervenire rapidamente per risolverle.
Noi di Mettler-Toledo saremo lieti di collaborare con le aziende farmaceutiche e combinare i nostri sistemi di ispezione prodotti a raggi X Safeline con le capacità di laboratorio del produttore per eseguire test e analisi approfondite. Siamo certi che i risultati ottenuti non lasceranno alcun dubbio.
In conclusione, i vantaggi dell’ispezione a raggi X sono notevoli e offrono ai produttori farmaceutici l’opportunità di eseguire verifiche di presenza e integrità, controlli dei contaminanti fisici e controlli del livello di riempimento che altrimenti sarebbero complessi da realizzare e dispendiosi in termini di tempo. Secondo quanto riportato dalla ricerca e dall’esperienza disponibili, il controllo per la garanzia di qualità viene completato entro livelli di dosaggio energetico sicuri e senza effetti negativi sulla qualità del prodotto.
Per ulteriori informazioni, fate clic qui o visitate www.mt.com/xray-pharmaeguide-pr
[1] https://www.fda.gov/radiation-emitting-products/security-systems/frequently-asked-questions-cabinet-x-ray-systems
[2] https://www.fda.gov/radiation-emitting-products/security-systems/frequently-asked-questions-cabinet-x-ray-systems
[3] Kazuaki Uehara, Tatsuaki Tagami, Itaru Miyazaki, Norikazu Murata, Yoshifumi Takahashi, Hiroshi Ohkubo e Tetsuya Ozeki (2015), Effect of X-ray exposure on the pharmaceutical quality of drug tablets using X-ray inspection equipment, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41:6, 953-958, DOI: 10.3109/03639045.2014.917093
[4] Martin Vogt, Elke Sternberger-Rutzel, Manuel Birke e Christoph Jacobs (2012), Influence of X-ray radiation as PAT method on the model substances tramadol HCl and nifedipine compared to the influence of UV-Vis radiation, TechnoPharm 2, Nr. 3, 1-12